datoanuncios.orgRegion MetropolitanaSantiagoNoticias del Tumor Cerebral / Lunes 16 de Abril del a�o 2018 /45 16:56 Horas.
Las células inmunes alteradas aclaran el tumor cerebral
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Las células inmunes alteradas aclaran el tumor cerebral

Las células inmunes alteradas despejan el tumor cerebral de la infancia en ratones.

Las células inmunes humanas modificadas pueden vencer un tumor cerebral pediátrico mortal en un modelo de ratón, según demostró un estudio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.

El estudio, publicado en línea el 16 de abril en Nature Medicine, representa la primera vez que se ha erradicado un cáncer de tronco encefálico severo, el glioma pontino intrínseco difuso, en ratones con el tumor. El DIPG afecta a unos pocos cientos de niños en edad escolar en todo el país cada año y tiene una mediana de tiempo de supervivencia de solo 10 meses; No hay cura. En los ratones cuyos tallos cerebrales se implantaron con DIPG humano, las células inmunitarias modificadas genéticamente conocidas como células T receptoras de antígenos quiméricos (o células CAR-T) pudieron eliminar tumores, dejando muy pocas células cancerosas residuales.

"Me sorprendió gratamente lo bien que funcionó", dijo Michelle Monje, MD, PhD, profesora asistente de neurología y autora principal del estudio. "Dimos células CAR-T por vía intravenosa, y rastrearon hasta el cerebro y despejaron el tumor. Fue una respuesta mucho más marcada de lo que hubiera anticipado".

Cuando se examinaron los cerebros de los ratones mediante inmunotinción después del tratamiento, los animales tenían, en promedio, unas pocas docenas de células cancerosas, en comparación con decenas de miles de células cancerosas en animales que recibieron un tratamiento de control.

"Como inmunoterapeuta oncológico, lo que más me emociona es cuando tomas un tumor establecido y lo haces desaparecer", dijo Crystal Mackall, MD, profesor de pediatría y medicina y el otro autor principal del estudio. "En estudios con animales, a menudo podemos retrasar el crecimiento de un tumor, reducir un tumor o prevenir la formación de tumores. Pero no es tan frecuente que tomemos un tumor establecido y lo erradiquemos, y eso es lo que queremos en el clínica."

Sin embargo, algunos ratones experimentaron niveles peligrosos de inflamación cerebral, un efecto secundario de la respuesta inmune desencadenada por las células modificadas genéticamente, dijeron los investigadores, y agregaron que se necesita extrema precaución para introducir el enfoque en ensayos clínicos en humanos.

'Ocultos a plena vista'

Para comenzar la investigación, los científicos examinaron cultivos tumorales DIPG humanos en busca de moléculas de superficie que podrían actuar como dianas para las células CAR-T. En las terapias CAR-T ahora utilizadas en humanos, se retiran algunas de las células inmunes del propio paciente, diseñadas para atacar un antígeno de superficie en las células cancerosas, y se devuelven al cuerpo del paciente, donde se dirigen a las células cancerosas para su destrucción. Los antígenos de superficie celular son moléculas grandes que salen de una célula y ayudan al sistema inmune a determinar si la célula es inofensiva o dañina.

El equipo de Monje identificó una molécula de azúcar, GD2, que es abundante en la superficie de los tumores DIPG en el 80 por ciento de los casos. El exceso de expresión del azúcar es causado por la misma mutación que impulsa el crecimiento de la mayoría de los tumores DIPG, conocida como la mutación H3K27M, halló el equipo. Los científicos han sabido por décadas que los niveles de GD2 en algunas otras formas de cáncer son muy altos, pero su descubrimiento en este tumor fue una sorpresa, dijo Mackall, y agregó: "Se estaba escondiendo a plena vista, y no sabíamos".

El equipo de Mackall ya había diseñado una forma de crear células CAR-T que atacan el azúcar GD2; células CAR-T anti-GD2 similares ahora se están probando en ensayos clínicos en algunos otros cánceres. En un plato, las células CAR-T de Mackall mataron las células DIPG cultivadas que portan la mutación H3K27M. Si las células cultivadas se modificaron genéticamente para dejar de expresar el azúcar diana, las células CAR-T ya no funcionaron. Otras células CAR-T que se ajustaron a diferentes dianas moleculares tampoco mataron a las células cancerosas DIPG.

Luego, el equipo probó las células GD2 CAR-T en ratones cuyo tronco encefálico fue implantado con tumores humanos DIPG, un sistema experimental en el que el laboratorio de Monje fue pionero. De siete a ocho semanas después de que se estableció el tumor, cada ratón recibió una inyección intravenosa de células GD2 CAR-T o, como tratamiento de control, una inyección de células CAR-T que reaccionan a un objetivo diferente. Las células son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica. En los ratones que recibieron células GD2 CAR-T, los tumores DIPG fueron indetectables después de 14 días, mientras que los ratones que recibieron el tratamiento de control no tuvieron regresión tumoral. Después de 50 días, los animales fueron sacrificados y sus cerebros examinados. Usando inmunotinción, los investigadores contaron las células tumorales restantes; los ratones tratados con células CAR-T GD2 tenían unas pocas docenas de células cancerosas restantes por animal, mientras que cada ratón control tenía decenas de miles de células cancerosas. En los animales tratados con GD2 CAR-T, las células cancerosas residuales no expresaron GD2, lo que sugiere que estas células restantes no eran vulnerables a la terapia inmune y podrían ser capaces de provocar que el cáncer reaparezca.

Arriesgado de usar cerca del tálamo

Los gliomas que se producen en la médula espinal y el tálamo de los niños también presentan la mutación H3K27M y se encontró que expresan de manera similar niveles muy altos de GD2. El equipo de investigación también probó la terapia GD2 CAR-T en ratones con médula espinal humana y tumores talámicos implantados en sus respectivas ubicaciones anatómicas. Los tumores de la médula espinal fueron efectivamente eliminados por las células GD2 CAR-T. Sin embargo, algunos animales con tumores talámicos murieron a causa del tratamiento CAR-T. La respuesta inflamatoria generada por las células inmunes causó inflamación cerebral, que es particularmente riesgosa cerca del tálamo, una estructura enterrada en el interior del cerebro, informaron los investigadores.

"Si bien esta estrategia es muy prometedora para una enfermedad con pocas opciones terapéuticas, es de vital importancia tener en cuenta que estos tumores se encuentran en sitios neuroanatómicos precarios que simplemente no toleran mucha inflamación y esas regiones ya están expandidas por los tumores". Monje dijo. "Con la eliminación efectiva de un tumor por el sistema inmune, por definición hay inflamación, lo que significa que habrá un cierto grado de hinchazón. Es una situación peligrosa".

El equipo planea trasladar el tratamiento CAR-T a ensayos clínicos en humanos, pero construirá la mayor cantidad posible de salvaguardas en el ensayo para minimizar los riesgos para las personas que participan, dijo Monje. "Creo que esto es algo que podemos traer a la clínica pronto, pero debe hacerse con mucho cuidado", dijo.

"Estas células CAR-T son extremadamente potentes", dijo Mackall, y señaló que una terapia que utiliza células CAR-T para tratar la leucemia pediátrica fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2017. "En la leucemia, esa potencia es la razón por la que esto ha sido una terapia transformadora, pero también es la principal causa de toxicidad. Es muy difícil encontrar un medicamento para el cáncer que funcione, pero que no tenga inconvenientes ".

Debido a que las células CAR-T no erradican todas las células cancerosas, los investigadores creen que la terapia inmunológica deberá combinarse con otros tratamientos. El equipo de Monje también está estudiando medicamentos de quimioterapia para tratar el DIPG.

"No creo que una estrategia vaya a curar este cáncer extremadamente agresivo y mortal", dijo Monje. "Sin embargo, creo que la inmunoterapia CAR-T es parte del rompecabezas del tratamiento con DIPG de una manera en la que estoy bastante esperanzado".

El trabajo del equipo es un ejemplo del enfoque de Stanford Medicine en la salud de precisión, cuyo objetivo es anticipar y prevenir la enfermedad en el diagnóstico y el tratamiento sanos y precisos de enfermedades.


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