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Nuevo objetivo de tratamiento para el melanoma identificado
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Nuevo objetivo de tratamiento para el melanoma identificado

La investigación con ratones explica por qué las mujeres que han estado embarazadas pueden tener una ventaja de supervivencia cuando enfrentan un cáncer de piel mortal.

GPER.
Crédito: Penn Medicine.

Investigadores de la Perelman School of Medicine de la Universidad de Pensilvania han identificado un nuevo objetivo terapéutico para el tratamiento del melanoma. Durante décadas, la investigación ha asociado el sexo femenino y una historia de embarazo anterior con mejores resultados después de un diagnóstico de melanoma. Ahora, un equipo de investigación de Perelman School of Medicine en la Universidad de Pennsylvania dice que puede haber determinado la razón del efecto protector de melanoma. El mecanismo está relacionado con una proteína celular llamada receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER). Cuando se activó GPER y se combinó con fármacos inhibidores de PD-1 en modelos de cáncer de ratón, la terapia extendió la supervivencia de forma espectacular en todos los animales y eliminó por completo el tumor en el 50 por ciento de los ratones. Los investigadores publicaron sus hallazgos en la revista eLife de hoy.

El melanoma es la forma más letal de cáncer de piel, a pesar de representar solo alrededor del uno por ciento de los cánceres de piel en general. Las tasas de melanoma han aumentado durante 30 años, y la Sociedad Americana del Cáncer estima que hubo más de 87,000 nuevos casos en los Estados Unidos en 2017. Incluso con los recientes avances en inmunoterapia, la mayoría de los pacientes con formas metastásicas de melanoma morirán a causa de su enfermedad.

"En el melanoma y muchos otros tipos de cáncer, las mujeres tienen un mejor pronóstico que los hombres, y las mujeres con antecedentes de embarazo parecen tener un mejor pronóstico que las mujeres que nunca han estado embarazadas", dijo Todd W. Ridky, autor principal del estudio. MD, PhD, profesor asistente de Dermatología en Penn. "Décadas de investigación ciertamente sugieren que hay algo sobre el sexo femenino y las hormonas del embarazo que ayuda a proteger contra el melanoma, pero nadie realmente entendió cómo eso podría funcionar".

Los investigadores dicen que la clave es GPER, un receptor que se encuentra en los melanocitos, que son células productoras de pigmento en la piel. El receptor normalmente se activa con el estrógeno, que es más alto en las mujeres, especialmente durante el embarazo. La activación de GPER probablemente explica por qué muchas mujeres notan que muchas áreas de su piel se vuelven más oscuras durante el embarazo. Investigaciones previas del laboratorio de Ridky han demostrado que los efectos de la activación de GPER son totalmente diferentes a los efectos de la señalización clásica del receptor de estrógeno, que es importante en el cáncer de mama. El equipo descubrió que los melanocitos ni siquiera expresan el receptor de estrógeno clásico, y que todos los efectos de estrógeno fueron el resultado de GPER.

En melanoma específicamente, una vez que GPER se activa, la célula cancerosa se vuelve más diferenciada. Esto significa que se divide con menos frecuencia, produce más pigmento y se vuelve más visible y vulnerable al sistema inmune natural. Esto hace que sea más difícil que el cáncer se vuelva resistente a las inmunoterapias.

No hay drogas específicamente dirigidas a GPER, pero Ridky y su equipo usaron un compuesto de laboratorio llamado G-1, desarrollado originalmente por Eric Prossnitz, PhD, en el Centro Integral de Cáncer de la Universidad de Nuevo México, para estimular GPER en ratones, y luego usar anti-PD -1 inhibidores para tratar el melanoma. El enfoque eliminó los tumores en la mitad de todos los ratones. Los autores señalan que los inhibidores de la PD-1, cuando se usan solos en ratones con melanoma, extienden la supervivencia modestamente, pero no eliminan completamente los tumores, y ningún animal sobrevive a largo plazo.

"Esperamos que este trabajo inspire a otros investigadores a revisar las viejas ideas de las terapias contra el cáncer basadas en la diferenciación ahora que las terapias inmunológicas están disponibles", dijo el autor principal del estudio, Christopher A. Natale, investigador del laboratorio de Ridky. "Está claro que el futuro de la terapia contra el cáncer radica en los tratamientos combinados, y los controladores de diferenciación pueden ser un componente muy útil en los futuros regímenes de terapia contra el cáncer".

Como señala Ridky, esto representa un enfoque único para la inmunoterapia y la terapia del cáncer en general.

"Gran parte del campo del cáncer se centra en los inhibidores, pero en este nuevo enfoque de tratamiento, en realidad estamos activando algo en lugar de bloquearlo", dijo Ridky. "Usamos un compuesto sintético para imitar parte de lo que sucede naturalmente durante el embarazo, y como resultado, el activador de GPER se tolera muy bien sin efectos secundarios tóxicos obvios que son comunes con la mayoría de los medicamentos contra el cáncer".

Ridky también dijo que este enfoque podría ser prometedor más allá del melanoma.

"Este es un receptor que se expresa en muchos órganos, por lo que existe una expectativa razonable de que esto también funcione en otros tipos de tumores", dijo Ridky.

Aunque los investigadores no observaron ninguna toxicidad del compuesto en los ratones, aunque dicen que planean más estudios de toxicidad antes de pasar a los ensayos en humanos.


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