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Las exposiciones pasadas moldean la respuesta inmune
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Las exposiciones pasadas moldean la respuesta inmune

Las exposiciones pasadas moldean la respuesta inmune en infecciones respiratorias agudas pediátricas
El estudio de Penn identifica cambios en las vías inmunitarias clave que pueden conducir a mejores terapias.

Las infecciones agudas de las vías respiratorias (ARTI) son la principal causa mundial de muerte en la primera infancia, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). Las infecciones del tracto respiratorio inferior, incluida la bronquiolitis y la neumonía viral y bacteriana, también afectan la salud de los niños, causando la mayoría de las admisiones hospitalarias pediátricas a enfermedades infecciosas.

Al analizar las células inmunes de los niños que acudieron al servicio de urgencias con síntomas de gripe, los investigadores encontraron que el conjunto de genes expresados ​​por estas células de respuesta temprana estaba formado por factores como la edad y las exposiciones previas a virus, según un estudio de Perelman School. de Medicina en la Universidad de Pensilvania y Children's Hospital of Philadelphia (CHOP). Comprender mejor cómo las infecciones tempranas influyen en la respuesta inmune a largo plazo tiene implicaciones para el diagnóstico y el tratamiento de pacientes jóvenes que sufren infecciones respiratorias agudas.

"La idea de que la capacidad de un individuo para combatir la gripe depende de a lo que ha estado expuesto en el pasado, especialmente en los primeros años de vida, ha estado ganando impulso", dijo el autor principal E. John Wherry, PhD, profesor de Microbiología y director del Instituto de Inmunología en Penn. Wherry y Sarah E. Henrickson, MD, PhD, instructora en la división de alergia e inmunología en CHOP, publicaron sus hallazgos en Cell Reports esta semana.

"Este estudio comenzó durante la epidemia de gripe H1N1 2009 para descubrir cómo cambian las respuestas del huésped con diferentes infecciones virales", dijo el autor principal Henrickson, quien comenzó este trabajo como compañero clínico de CHOP y becario postdoctoral en el laboratorio de Wherry. Estudios anteriores en otros lugares habían investigado ampliamente las respuestas a la influenza, pero quería centrarse en los cambios en las células T CD8, células antivirales clave en pacientes pediátricos con influenza, y finalmente conectar esos cambios a los resultados clínicos, como la gravedad de la infección, asma futuro, fiebre y visitas de regreso a un médico.

"Los niños generalmente tienen una historia infecciosa menos compleja y menos trastornos concurrentes que los pacientes adultos", dijo. "Como resultado, podemos evaluar más fácilmente la respuesta inmune a una infección aguda y evaluar cómo la historia del sistema inmune da forma a las respuestas a la nueva infección".

Hacer sonar la alarma

Las células T CD8 preparan el cuerpo para combatir virus extraños al alterar su propia expresión génica después de detectar las señales de alarma generadas por las células en los pulmones en respuesta a los patógenos del tracto respiratorio agudo. En este estudio, la expresión del gen de las células T CD8 en pacientes pediátricos con enfermedades similares a la influenza fue diferente de los pacientes con otros patógenos virales, como el rinovirus. En general, el "circuito genómico" de una célula - grupos de genes similares a los circuitos eléctricos que afectan la expresión de cada uno - varía de acuerdo con el tipo de patógeno.

Usando muestras de sangre de 29 niños que acudieron al departamento de emergencias de CHOP con síntomas de gripe, el equipo descubrió que diferentes virus provocan respuestas inmunes diferentes, específicamente, diferentes patrones de circuitos genómicos en las células T CD8. Aunque estas diferencias incluyeron la regulación positiva esperada de los genes estimulados por interferón y el apisonamiento de las proteínas de adhesión celular y las moléculas de señalización, el gen pro-supervivencia BCL2 fue prominente en los niños que presentaban una infección aguda por influenza.

El equipo descubrió que las diferencias en la gravedad de las IRA, el asma, el sexo y la edad también influyen en la respuesta inmune en un niño individual. Por ejemplo, los circuitos de genes de células T CD8 T de los niños más pequeños eran diferentes de los de los niños más grandes, lo que se correlacionaba con si el niño más pequeño estaba expuesto al virus de la gripe o no a una edad más temprana. Los niños más pequeños con anticuerpos contra el virus de la gripe (evidencia de exposición previa) tenían un patrón de expresión génica similar a los patrones de los niños mayores. Si bien este estudio inicial es demasiado pequeño para correlacionar patrones como la presencia de la expresión génica del niño mayor con los resultados clínicos, el equipo planea abordar esta cuestión en el futuro.

A partir de la información inmune recopilada, el equipo desarrolló una Firma de Influenza Pediátrica (IPS) que consiste en un pequeño conjunto de genes que consistentemente aumentó o disminuyó en la expresión en las células T CD8 de pacientes con una infección aguda de influenza. El IPS es capaz de distinguir la influenza aguda de las ARTI causadas por otros patógenos. "A pesar de que es poco probable que este IPS reemplace el diagnóstico virológico clínico en el corto plazo, la fortaleza del puntaje IPS puede reflejar la gravedad de la enfermedad y proporcionar información útil después de la infección", dijo Wherry. "Puede ayudar a centrar las investigaciones sobre las vías clave en esta población en el futuro".

Por ejemplo, el IPS ayudó a identificar una diferencia basada en la edad en los circuitos genómicos relacionados con la vía STAT1 / 2, que ayuda a las células T a detectar la alarma inflamatoria provocada por el tejido pulmonar infectado y activar genes estimulados por interferón para combatir el virus. El IPS mostró que el circuito STAT1 / 2 opera en niños pequeños con exposición previa a la influenza (o la vacuna) similar a niños mayores. Estos datos sugieren que las terapias dirigidas a la vía STAT1 / 2 pueden ser fructíferas o que el monitoreo de estas firmas podría usarse para determinar si una vacuna funciona. El equipo espera investigar la importancia de este circuito alterado en relación con los resultados clínicos en estudios más amplios en el futuro.

La esperanza de los investigadores es que al combinar la ciencia básica de la expresión génica de células inmunes con los casos reales observados en un ED pediátrico de gran volumen, se identifiquen las vías clave involucradas en las interacciones huésped-patógeno y se mejoren los tratamientos para niños con síntomas gripales severos.


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