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ELA: Celular atasco
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ELA: Celular atasco

Atasco de tráfico celular visto en ALS / FTD - Apoya estrategia de drogas
TDP-43 es un perpetrador; problemas de poro nuclear en ALS esporádica.

Un embotellamiento celular parece afectar a las neuronas en la mayoría de las formas de ELA (esclerosis lateral amiotrófica), según han demostrado investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad Emory y la Clínica Mayo, Jacksonville.

Los resultados están programados para su publicación en Nature Neuroscience.

La investigación ALS ya había identificado problemas de transporte nuclear en la forma hereditaria más común de la enfermedad neurodegenerativa, causada por mutaciones en el gen C9orf72. Solo una minoría de los casos de ELA puede ser atribuida a mutaciones hereditarias; la mayoría son esporádicos, se cree que provienen de una combinación de factores genéticos y ambientales. Los hallazgos sugieren que una estrategia de drogas dirigida a aliviar el atasco de tráfico puede generalizarse a esporádicos y al menos algunos tipos familiares de ALS.

El proyecto comenzó con una investigación de una proteína llamada TDP-43, un "mal actor" en ALS y FTD (demencia frontotemporal), dice el autor principal Wilfried Rossoll, PhD, anteriormente en Emory y ahora profesor asistente de neurociencia en la Clínica Mayo. en Jacksonville.

TDP-43 se consideró una "víctima" de los defectos de transporte en la forma C9orf72 de ALS, dice Rossoll. TDP-43 se encuentra normalmente en el núcleo. En las neuronas afectadas por ELA, las formas truncadas de TDP-43 se agregan en grupos que se encuentran en el citoplasma.

"Mostramos que TDP-43 también es un 'perpetrador', ya que puede causar defectos de transporte por sí solo en la mayoría de los casos de ELA y potencialmente otras enfermedades neurodegenerativas con patología TDP-43, como la demencia frontotemporal", dice.

Rossoll y su equipo querían descubrir cómo los agregados TDP-43 causan daño a las neuronas. Sin embargo, estos agregados son difíciles de analizar ya que son insolubles. Los científicos usaron una técnica similar a la forma en que los bancos intentan frustrar a los ladrones cargando paquetes de tinte, listos para estallar, en montones de dinero en efectivo.

Yi Zhang, una estudiante de intercambio en Emory, China, injertó una enzima en TDP-43 que aplica una etiqueta a todo lo que está cerca en las células vivas. Trabajando con Nick Seyfried, PhD, profesor asistente de bioquímica y neurología y director de Emory Integrated Proteomics Core, Zhang pudo aislar e identificar las proteínas marcadas.

En las neuronas en las que el fragmento TDP-43 se estaba agregando y enfermando, la enzima etiquetó varias proteínas de puerta de acceso, componentes del poro nuclear, que son fundamentales para mover el tráfico dentro y fuera del núcleo. Cuando TDP-43 se agrupa, también lo hacen las proteínas de poro nuclear.

Ching-Chieh (Ian) Chou, PhD, un ex-alumno graduado de Emory y ahora un postdoc en Stanford, es el autor principal de este estudio. Descubrió que la aglutinación altera la forma de la membrana nuclear y los poros nucleares, y por lo tanto interrumpe la importación de proteínas al núcleo y la exportación de ARN fuera de él. El equipo de Emory / Mayo encontró alteraciones en la estructura nuclear en células de la piel obtenidas de pacientes con ELA por Chad Hales, MD, PhD, profesor asistente de neurología, ambos formularios C9orf72 y otros. Vieron problemas similares en las neuronas generadas a partir de las células madre inducidas por los pacientes.

En el tejido cerebral post-mortem de pacientes con ELA, los investigadores también podrían ver grupos de proteínas de poro nuclear. Significativamente, estos fueron visibles en los casos esporádicos de ELA, así como los provocados por mutaciones en C9orf72 o TDP-43. Esta investigación se realizó con Jonathan Glass, MD, profesor de neurología y director del Emory ALS Center.

"La patología TDP43 se observa en aproximadamente el 98 por ciento de los casos de ALS y alrededor del 50 por ciento de los casos FTD, y nuestro trabajo respalda la conclusión ahora aceptada de que las anomalías nucleoporos no están restringidas a las mutaciones de expansión C9orf72", dice Glass. "Confirmar los datos in vitro en el tejido cerebral humano fue muy importante, haciendo que los hallazgos sean mucho más relevantes".

Agrega que todavía hay una cuestión de huevo o gallina que rodea la agregación TDP-43 y las anormalidades del poro nuclear.

Forzar a las neuronas cultivadas a producir fragmentos propensos a la agregación de TDP-43 es tóxico. Pero el equipo de Emory / Mayo demostró que un medicamento que bloquea algunas rutas de transporte nuclear puede neutralizar los efectos tóxicos en la cultura. El medicamento, llamado KPT-335 o verdinexor y fabricado por Karyopharm Therapeutics, inhibe la exportación nuclear. KPT-335 puede compensar la importación de proteínas interrumpida, y también puede evitar que se acumule demasiado TDP-43 fuera del núcleo, dice Rossoll. Los fármacos similares a KPT-335 han demostrado efectos beneficiosos en modelos animales de la forma C9orf72 de ALS, y esta clase de fármacos se dirige a estudios clínicos.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Emory's Catalyst Funding Programme, la ALS Association (17-IIP-353) y el National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01NS091749).


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