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Virus a nanoescala modificado para administrar fármacos peptídicos a células
Virus a nanoescala modificado para administrar fármacos peptídicos a células ...

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Virus a nanoescala modificado para administrar fármacos peptídicos a células y tejidos

Los bioingenieros de Rice University han desarrollado virus adeno-asociados programables al modificar una de las tres proteínas que se ensamblan en una capa dura llamada cápside. En esta ilustración, las subunidades azules en la cápside representan la proteína VP3 y las subunidades verdes representan un mutante truncado de VP2. De arriba a abajo: una cápside VP3-only que no muestra ningún péptido; una cápside de mosaico con una mayoría de VP3 y una pequeña cantidad del mutante VP2 que muestra un nivel bajo de visualización de péptido activable; una cápside de mosaico con cantidades iguales de VP3 y mutante VP2 que muestra un alto nivel de visualización de péptido activable; y una cápside mutante VP2 homomérica con un alto nivel de visualización constante de péptidos tipo pincel.
Crédito: Nicole Thadani / Universidad de Rice
Al eliminar una proteína viral, los científicos de la Universidad de Rice descubrieron un camino hacia dispositivos a nanoescala similares a virus que pueden administrar fármacos a las células.

La proteína es una de las tres que forman la capa protectora, llamada cápside, de los virus adeno-asociados naturales (AAV). Al hacer versiones progresivamente más pequeñas de la proteína, los investigadores elaboraron cápsides con habilidades únicas y aprendieron mucho sobre los mecanismos de AAV.

La investigación aparece en la revista ACS Nano de la American Chemical Society.

El bioingeniero de arroz Junghae Suh estudia la manipulación de los AAV que no causan enfermedad para administrar cargas útiles, como los medicamentos de quimioterapia. Su investigación ha llevado al desarrollo de virus que pueden ser desencadenados por la luz o por proteasas extracelulares asociadas con ciertas enfermedades.

Los AAV son pequeños, de unos 25 nanómetros, y contienen una sola cadena de ADN dentro de cápsidas duras que consta de un mosaico de proteínas conocidas como VP1, VP2 y VP3. Los AAV se han utilizado para administrar cargas útiles de terapia génica, pero nadie ha descubierto cómo las cápsidas de AAV se reconfiguran físicamente cuando se activan por estímulos externos, dijo Suh. Ese fue el punto de partida para su laboratorio.

"Este virus tiene dominios peptídicos intrínsecos (proteína pequeña) escondidos dentro de la cápside", dijo. "Cuando el virus infecta una célula, detecta el pH bajo y otros factores endosomales, y estos dominios peptídicos salen a la superficie de la cápside del virus.

"Este cambio conformacional, que denominamos 'pantalla de péptidos activables', es importante para el virus porque los dominios externalizados descomponen la membrana endosomal y permiten que el virus escape hacia el citoplasma", dijo Suh. "Además, las secuencias de localización nuclear en esos dominios permiten que el virus transite hacia el núcleo. Creíamos que podíamos reemplazar esa funcionalidad por otra cosa".

Suh y la autora principal y la estudiante graduada de Rice Nicole Thadani creen que sus AAV mutantes pueden convertirse en "nanopartículas de bioinformática" que detectan y procesan las entradas ambientales y producen productos controlables. La modificación de la cápside es el primer paso.

De las tres proteínas naturales de la cápside, solo VP1 y VP2 pueden activarse para exponer sus péptidos funcionales, pero ninguno puede producir una cápside por sí mismo. Las VP3 más cortas pueden formar cápsides por sí mismas, pero no muestran péptidos. En los AAV naturales, las proteínas VP3 superan en número a cada uno de sus compadres 10 a 1.

Eso limita el número de péptidos que pueden estar expuestos, por lo que Suh, Thadani y sus coautores se propusieron cambiar la proporción. Eso los llevó a truncar VP2 y sintetizar cápsides de mosaico con VP3, lo que resulta en una alteración exitosa del número de péptidos expuestos. En base a investigaciones previas, insertaron una etiqueta de hexahistidina común que facilitaba el control de la visualización de la superficie de la región peptídica.

"Queríamos aumentar la propiedad activable de la proteína más allá de lo que ocurre en la cápside del virus nativo", dijo Thadani. "En lugar de mostrar solo cinco copias del péptido por cápsida, ahora podemos mostrar 20 o 30 y obtener más de la bioactividad que queremos".

Luego hicieron un VP2 truncado capaz de formar una cápside por sí mismo. "Los resultados fueron bastante sorprendentes, y no son obvios para nosotros", dijo Suh. "Disminuimos ese componente de VP2 lo suficiente como para formar lo que llamamos una cápside homomérica, donde la cápside completa está formada por esa subunidad mutante. Eso nos dio virus que parecen tener" pinceles "de péptidos que siempre están en la superficie.

"Una estructura viral como esa nunca se ha visto en la naturaleza", dijo. "Obtuvimos una partícula con este cepillo de péptidos, con cabos sueltos en todas partes. Ahora queremos saber si podemos usar estos cabos sueltos para unir otras cosas o llevar a cabo otras funciones".

Los AAV homoméricos muestran hasta 60 péptidos, mientras que los AAV de mosaico podrían programarse para responder a estímulos específicos de células o tejidos particulares y mostrar un número deseado de péptidos más pequeño, dijeron los investigadores.

"Los virus han evolucionado para invadir las células de manera muy efectiva", dijo Suh. "Queremos utilizar nuestro virus como una plataforma de nanopartículas para proporcionar terapias basadas en proteínas o péptidos de manera más eficiente en las células. Queremos aprovechar lo que la naturaleza ya ha creado, modificarlo un poco y usarlo para nuestros propósitos".


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