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Supercomputadores: adaptación de tratamientos contra el cáncer
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Supercomputadores: adaptación de tratamientos contra el cáncer

Adaptación de tratamientos contra el cáncer a pacientes individuales
Las supercomputadoras ayudan a los investigadores a diseñar modelos de cáncer y a predecir los resultados de los tratamientos en función de las condiciones específicas del paciente.

Modelo de crecimiento tumoral en un cerebro de rata antes del tratamiento de radiación (izquierda) y después de una sesión de radioterapia (derecha). Los diferentes colores representan la concentración de células tumorales, siendo el rojo el más alto. El tratamiento redujo sustancialmente la masa tumoral.
Crédito: Lima et. Alabama. 2017, Hormuth et. Alabama. 2015.

Los intentos de erradicar el cáncer a menudo se comparan con una "foto lunar": el esfuerzo exitoso que enviaron los primeros astronautas a la luna.

Pero imaginen si, en lugar de la segunda ley del movimiento de Newton, que describe la relación entre la masa de un objeto y la cantidad de fuerza necesaria para acelerarla, solo teníamos montones de datos relacionados con arrojar varios objetos al aire.

Esto, dice Thomas Yankeelov, se aproxima al estado actual de la investigación del cáncer: rico en datos, pero que carece de leyes y modelos vigentes.

La solución, él cree, no es extraer grandes cantidades de datos de pacientes, como algunos insisten, sino para matematizar el cáncer: descubrir las fórmulas fundamentales que representan cómo se comporta el cáncer, en sus diversas formas variadas.

"Estamos tratando de construir modelos que describan cómo crecen los tumores y cómo responden a la terapia", dijo Yankeelov, director del Centro de Oncología Computacional de la Universidad de Texas en Austin (UT Austin) y director de Cancer Imaging Research en el LIVESTRONG Cancer. Institutos de la Escuela de Medicina de Dell. "Los modelos tienen parámetros que son agnósticos, y tratamos de hacerlos muy específicos llenándolos con mediciones de pacientes individuales".

El Centro de Oncología Computacional (parte del Instituto más amplio de Ingeniería y Ciencias Computacionales, o ICES) está desarrollando modelos informáticos complejos y herramientas analíticas para predecir cómo progresará el cáncer en un individuo específico, en función de sus características biológicas únicas.

En diciembre de 2017, escribiendo en Métodos de Computación en Mecánica Aplicada e Ingeniería, Yankeelov y colaboradores en UT Austin y la Universidad Técnica de Munich, demostraron que pueden predecir cómo los tumores cerebrales (gliomas) crecerán y responderán a la radioterapia de rayos X con mucho mayor precisión que los modelos anteriores. Lo hicieron al incluir factores como las fuerzas mecánicas que actúan sobre las células y la heterogeneidad celular del tumor. El documento continúa la investigación descrita por primera vez en el Journal of The Royal Society Interface en abril de 2017.

"Estamos en la fase en la que estamos tratando de recapitular datos experimentales para tener la confianza de que nuestro modelo está capturando los factores clave", dijo.

Para desarrollar e implementar sus modelos matemáticamente complejos, el grupo utiliza los recursos avanzados de computación en el Centro Avanzado de Computación de Texas (TACC). Las supercomputadoras de TACC permiten a los investigadores resolver problemas más grandes de lo que podrían hacerlo y llegar a soluciones mucho más rápido que con una sola computadora o grupo de campus.

Según el Director del ICES, J. Tinsley Oden, los modelos matemáticos de la invasión y crecimiento de tumores en el tejido vivo han estado "ardiendo en la literatura durante una década", y en los últimos años, se han logrado avances significativos.

"Estamos haciendo progresos genuinos para predecir el crecimiento y la disminución del cáncer y las reacciones a diversas terapias", dijo Oden, miembro de la Academia Nacional de Ingeniería.

Selección y prueba de modelos

A lo largo de los años, se han propuesto muchos modelos matemáticos diferentes de crecimiento tumoral, pero la determinación de cuál es la más precisa para predecir la progresión del cáncer es un desafío.

En octubre de 2016, escribiendo en Modelos matemáticos y métodos en ciencias aplicadas, el equipo utilizó un estudio de cáncer en ratas para probar 13 modelos de crecimiento tumoral principales para determinar qué podía predecir cantidades clave de interés relevantes para la supervivencia y los efectos de diversas terapias.

Aplicaron el principio de la navaja de Occam, que dice que cuando existen dos explicaciones para una ocurrencia, la más simple suele ser mejor. Implementaron este principio mediante el desarrollo y la aplicación de algo que llaman el "Algoritmo de plausibilidad de Occam", que selecciona el modelo más plausible para un conjunto de datos determinado y determina si el modelo es una herramienta válida para predecir el crecimiento y la morfología del tumor.

El método fue capaz de predecir qué tan grande crecerían los tumores de rata dentro del 5 al 10 por ciento de su masa final.

"Tenemos ejemplos donde podemos recopilar datos de animales de laboratorio o sujetos humanos y hacer representaciones sorprendentemente precisas sobre el crecimiento del cáncer y la reacción a diversas terapias, como la radiación y la quimioterapia", dijo Oden.

El equipo analiza los datos específicos del paciente de la resonancia magnética (RM), la tomografía por emisión de positrones (PET), la tomografía computarizada (TC) de rayos X, biopsias y otros factores, con el fin de desarrollar su modelo computacional.

Cada factor involucrado en la respuesta tumoral, ya sea la velocidad con que los fármacos quimioterapéuticos llegan al tejido o el grado en que las células se señalan entre sí para crecer, se caracteriza por una ecuación matemática que captura su esencia.

"Pones modelos matemáticos en una computadora y los sintonizas, los adaptas y aprendes más", dijo Oden. "Es, en cierto modo, un enfoque que se remonta a Aristóteles, pero tiene acceso a los niveles más modernos de la informática y la ciencia computacional".

El grupo intenta modelar el comportamiento biológico a nivel de tejido, célula y señalización celular. Algunos de sus modelos incluyen 10 especies de células tumorales e incluyen elementos como el tejido conectivo celular, nutrientes y factores relacionados con el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos. Deben resolver ecuaciones diferenciales parciales para cada uno de estos elementos y luego unirlos de manera inteligente a todas las otras ecuaciones.

"Este es uno de los proyectos más complicados en ciencia computacional. Pero puedes hacer cualquier cosa con una supercomputadora", dijo Oden. "Hay una lista en cascada de modelos a diferentes escalas que hablan entre sí. En última instancia, vamos a tener que aprender a calibrar cada uno y calcular sus interacciones entre sí".

De la computadora a la clínica

El equipo de investigación de UT Austin, que consta de 30 profesores, estudiantes y postdoctorados, no solo desarrolla modelos matemáticos e informáticos. Algunos investigadores trabajan con muestras de células in vitro; algunos hacen trabajos preclínicos en ratones y ratas. Y recientemente, el grupo ha comenzado un estudio clínico para predecir, después de un tratamiento, cómo progresará el cáncer de un individuo y usar esa predicción para planificar el curso futuro del tratamiento.

En la Universidad Vanderbilt, la institución anterior de Yankeelov, su grupo pudo predecir con un 87 por ciento de precisión si un paciente con cáncer de mama respondería positivamente al tratamiento después de solo un ciclo de terapia. Están tratando de reproducir esos resultados en un entorno comunitario y ampliar sus modelos al agregar nuevos factores que describen cómo evoluciona el tumor.

La combinación de modelos matemáticos y computación de alto rendimiento puede ser la única forma de superar la complejidad del cáncer, que no es una enfermedad sino más de un centenar, cada una con numerosos subtipos.

"No hay suficientes recursos o pacientes para resolver este problema porque hay demasiadas variables. Tomaría hasta el final de los tiempos", dijo Yankeelov. "Pero si tiene un modelo que puede recapitular cómo crecen los tumores y cómo responde a la terapia, entonces se convierte en un problema clásico de optimización de ingeniería. Tengo este medicamento y este tiempo. ¿Cuál es la mejor manera de minimizarlo? células tumorales por la mayor cantidad de tiempo? '"

La informática en TACC ha ayudado a Yankeelov a acelerar su investigación. "Podemos resolver problemas en unos minutos que nos tomarían 3 semanas hacer con los recursos en nuestra antigua institución", dijo. "Es fenomenal".

Según Oden y Yankeelov, hay muy pocos grupos de investigación que intenten sincronizar el trabajo clínico y experimental con modelos computacionales y recursos de vanguardia como el grupo UT Austin.

"Aquí hay un nuevo horizonte, un futuro más desafiante por delante en el que vuelves a la ciencia básica y haces predicciones concretas sobre la salud y el bienestar desde los primeros principios", dijo Oden.

Dijo Yankeelov: "La idea de tomar a cada paciente como individuo para poblar estos modelos para hacer una predicción específica para ellos y algún día poder tomar su modelo y luego probar en una computadora un montón de terapias sobre ellos para optimizar su terapia individual - ese es el objetivo final y no sé cómo puedes hacerlo sin matematizar el problema ".


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