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Tratamiento del cáncer con Gene Fusion
Tratamiento del cáncer con Gene Fusion...

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Tratamiento del cáncer con Gene Fusion

La fusión génica cambia la actividad celular a gran velocidad, causando cáncer Un estudio sugiere un nuevo enfoque para tratar el cáncer con esta fusión de genes.

Células del sistema nervioso central que expresan la proteína de fusión FGFR3-TACC3.
Crédito: Iavarone Lab, Columbia University Medical Center.


La fusión de dos genes adyacentes puede causar cáncer al impulsar las mitocondrias a una sobrecarga y aumentar la cantidad de combustible disponible para el crecimiento celular desenfrenado, según descubrieron investigadores del Centro médico de la Universidad de Columbia (CUMC). También descubrieron que los medicamentos que se dirigen a esta vía del cáncer recientemente identificada pueden prevenir el crecimiento tumoral, tanto en células cancerosas humanas como en ratones con una forma de cáncer cerebral.

El estudio fue publicado en línea hoy en la revista Nature.

En un estudio de 2012 publicado en Science, el equipo de CUMC descubrió que algunos casos de glioblastoma, la forma más común y agresiva de cáncer cerebral primario, son causados ​​por la fusión de dos genes, FGFR3 y TACC3. En ese momento, se pensaba que esta fusión génica se limitaba a una fracción de los tumores cerebrales y afectaba a aproximadamente 300 pacientes en los EE. UU. Por año.

Sin embargo, desde entonces, otros investigadores han observado la misma fusión génica en un porcentaje de cánceres de pulmón, esófago, mama, cabeza y cuello, cervical y de vejiga, que afecta a decenas de miles de pacientes con cáncer en general. "Es probablemente la fusión génica más común en el cáncer humano", dijo el co-líder del estudio Antonio Iavarone, MD, profesor de neurología y de patología y biología celular (en el Instituto de Genética del Cáncer) en CUMC. "Queríamos determinar cómo la fusión FGFR3-TACC3 induce y mantiene el cáncer para que podamos identificar nuevos objetivos para la terapia con medicamentos".

Los cambios en las mitocondrias, el "centro neurálgico" de la célula, se han observado en el cáncer durante mucho tiempo, pero los investigadores descubrieron recientemente que la actividad mitocondrial y el metabolismo celular están relacionados con ciertos cánceres. Sin embargo, se desconoce el mecanismo por el cual las mutaciones genéticas alteran la actividad mitocondrial y promueven el crecimiento tumoral.

En el estudio actual, los investigadores de CUMC compararon la actividad de miles de genes en células cancerosas con y sin FGFR3-TACC3. Descubrieron que la fusión aumenta enormemente el número y acelera la actividad de las mitocondrias. Las células cancerígenas, que requieren grandes cantidades de energía para dividirse rápidamente y crecer, pueden prosperar cuando la actividad mitocondrial se ha desarrollado.

Utilizando una variedad de técnicas experimentales, los investigadores determinaron que la fusión del gen inicia una cascada de eventos que aumenta la actividad mitocondrial. Primero, FGFR3-TACC3 activa una proteína llamada PIN4. Una vez activado, PIN4 viaja a los peroxisomas, estructuras celulares que descomponen las grasas en sustancias que alimentan la actividad mitocondrial. El PIN4 activado desencadena un aumento de cuatro a cinco veces en la producción de peroxisomas, que liberan una gran cantidad de oxidantes. Finalmente, estos oxidantes inducen PGC1alpha, un regulador clave del metabolismo mitocondrial, para aumentar la actividad mitocondrial y la producción de energía.

"Nuestro estudio ofrece las primeras pistas sobre cómo los genes del cáncer activan el metabolismo mitocondrial, una cuestión crucial y de larga data en la investigación del cáncer, y proporciona la primera evidencia directa de que los peroxisomas están involucrados en el cáncer", dijo la codirectora del estudio Anna Lasorella, MD, profesor de la biología celular (en el Institute for Cancer Genetics) y de la pediatría en CUMC. "Esto nos da nuevos conocimientos sobre cómo podemos interrumpir el suministro de combustible del cáncer".

En otro experimento, el tratamiento de células de cáncer de cerebro humano que contienen FGFR3-TACC3 con inhibidores mitocondriales interrumpió la producción de energía dentro de las células cancerosas y ralentizó significativamente el crecimiento tumoral. El mismo efecto se observó en un modelo de ratón de cáncer de cerebro humano que contiene esta fusión de genes.

El Dr. Iavarone sospecha que puede ser necesario un enfoque de doble tratamiento para pacientes con tumores FGFR3-TACC3. En su estudio anterior, los investigadores encontraron que los medicamentos que inhiben la FGFR3 quinasa, una enzima que ayuda a que la proteína producida por este gen de fusión haga su trabajo, aumentan la supervivencia cuando se prueban en ratones con glioblastoma.

Estas drogas ahora se están probando en pacientes con glioblastoma recurrente que contiene la fusión génica por uno de los coautores del artículo, Marc Sanson, MD, del Hospital Pitié Salpêtrière en París. "Se han probado fármacos que inhiben las quinasas activas con resultados alentadores en algunos cánceres", dijo el Dr. Iavarone. "Pero, invariablemente, se vuelven resistentes a los medicamentos y los tumores regresan. Sin embargo, es posible prevenir la resistencia y la recurrencia del tumor dirigiéndose directamente al metabolismo mitocondrial y al FGFR3-TACC3".

Con base en los hallazgos de este estudio, el equipo ahora está considerando la posibilidad de agregar inhibidores mitocondriales en la combinación terapéutica para pacientes en este ensayo.

El equipo CUMC actualmente está probando este doble enfoque en células cancerosas humanas y modelos de animales.

El estudio se titula, "Una función metabólica de las fusiones del gen FGFR3-TACC3 en el cáncer". Los otros colaboradores de CUMC son: Véronique Frattini, Stefano M. Pagnotta, Tala FNU, Marco V. Russo, Sang Bae Lee, Luciano Garofano, Jing Zhang, Peiguo Shi, Genevieve Lewis, Heloise Sanson, Vanessa Frederick, y Angélica M. Castaño , Los colaboradores adicionales se enumeran en el documento.

El estudio fue apoyado por becas de los Institutos Nacionales de Salud (R01CA101644, U54CA193313, R01CA131126, R01CA178546, U54CA193313, R01CA179044, R01CA190891, R01NS061776), Fundación La quimioterapia, SickKids Garron Centro de Cáncer Familiar, Instituto de Ontario para la Investigación del Cáncer del cerebro Iniciativa de Investigación traslacional, y American Brain Tumor Association.

Drs. Iavarone y lasorella recibieron fondos para la investigación de AstraZeneca y Tahio Pharmaceutical Co. Ltd. Dr. Marc Sanson MS es el investigador de dos ensayos clínicos utilizando terapias anti-FGFR: AZD4547 (NCT02824133, financiado por AstraZeneca) y TAS-120 (NCT02052778, financiado por Tahio Pharmaceutical Co., Ltd). Los autores restantes declaran no tener conflictos financieros o de otro tipo.


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