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Cáncer anula el reloj circadiano para sobrevivir
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Cáncer anula el reloj circadiano para sobrevivir

Cáncer anula el reloj circadiano para sobrevivir
Las proteínas mal plegadas causan alteraciones en el ritmo circadiano que contribuyen al crecimiento tumoral.

Los investigadores del Centro de Cáncer Hollings Dr. Yiwen Bu y el Dr. J. Alan Diehl exploran cómo el cáncer anula el reloj circadiano para sobrevivir.
Crédito: Hollings Cancer Center
Las células tumorales usan la respuesta de proteína desplegada para alterar el ritmo circadiano, lo que contribuye a un mayor crecimiento tumoral, según hallaron los investigadores del Centro de Cáncer Hollings de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC). Una parte clave del reloj circadiano se opone a este proceso, según un artículo publicado en línea el 11 de diciembre en Nature Cell Biology.

Para que los tumores crezcan y se diseminen, las células cancerosas deben producir cantidades más grandes de lo normal de ácidos nucleicos y proteínas, para que puedan replicarse. Sin embargo, tanto en células normales como cancerosas que aumentan su síntesis de proteína, un pequeño porcentaje de esas proteínas no se pliegan adecuadamente. Cuando eso sucede, la célula activa su respuesta de proteína desplegada (UPR), lo que ralentiza la producción de nuevas proteínas mientras que las proteínas mal plegadas se vuelven a plegar. Eventualmente, la acumulación de proteínas mal plegadas se vuelve tóxica y conduce a la muerte celular. Sin embargo, las células cancerosas han aprendido a utilizar el UPR para ralentizar la síntesis de proteínas cuando sea necesario, a fin de manejar el retraso de las proteínas mal plegadas. Esto los ayuda a sobrevivir en condiciones que matarían a las células normales.

Este patrón de adaptación se ve a menudo en las células tumorales, de acuerdo con J. Alan Diehl, Ph.D., la Cátedra SmartState Endowed en Lipidomics, Pathobiology and Therapy en el MUSC Hollings Cancer Center e investigador principal del proyecto. "Lo que está haciendo una célula tumoral es tomar un camino que ya está en la célula y usarlo en su beneficio", dijo Diehl.

Sin embargo, no estaba claro exactamente cómo las células cancerosas podían usar la actividad UPR para influir en el ritmo circadiano. El grupo de Diehl descubrió que el EPU y el ritmo circadiano están relacionados entre sí para dirigir el mecanismo de la célula y que las células cancerosas usan el EPU para manipular el reloj circadiano de manera que les permita sobrevivir a condiciones que son tóxicas para las células normales.

Para empezar, Diehl y sus colegas investigadores formularon una nueva idea basada en lo que se sabía sobre la síntesis de proteínas en la célula. Primero, como sabían, la UPR está alterada en los tumores y, en segundo lugar, las células establecen un ritmo circadiano para regular el metabolismo al producir niveles de ciertas proteínas que aumentan y disminuyen en coordinación con los ciclos naturales de luz y oscuridad. En tercer lugar, otros científicos han observado que el ritmo circadiano está alterado en las células tumorales. Dado que la producción de proteínas está ligada al ritmo circadiano, el grupo de Diehl preguntó si las proteínas mal plegadas podrían cambiar el ritmo circadiano en las células cancerosas.

En su primera serie de experimentos, el equipo de investigación de Diehl utilizó sustancias químicas para activar la UPR en las células de osteosarcoma. Descubrieron que, cuando se activa, el UPR cambia los niveles de una proteína importante llamada Bmal1, que es un factor de transcripción que aumenta y disminuye con los ciclos de luz y oscuridad. Como lo hace, regula la expresión de los principales genes del ritmo circadiano. Cuando las células fueron expuestas a ciclos de luz y oscuridad, los niveles de Bmal1 alcanzaron su punto máximo durante las horas oscuras. Pero cuando el UPR se activó químicamente, Bmal1 se mantuvo bajo durante las fases de luz y oscuridad, lo que provocó un cambio de fase en la expresión de los genes circadianos. Cuando una de las partes principales de la maquinaria de UPR estaba ausente en las celdas, el cambio de fase no ocurrió.

Luego, el grupo descubrió que el UPR funciona como un "intermediario" entre los ciclos luz-oscuridad y la capacidad de las células para establecer un ritmo circadiano a partir de esos ciclos. Los niveles de la proteína circadiana Bmal1 continuaron disminuyendo, ya que el UPR se activó cada vez más. En roedores que tenían sus ciclos de luz y oscuridad repentinamente revertidos, Bmal1 dejó de subir y bajar, una clara señal de que sus ritmos circadianos se habían alterado. Los cambios en la exposición a la luz activaron el UPR en las células de esos roedores.

Pero, ¿qué significa eso para el desarrollo del cáncer? El equipo encontró que los pacientes con cánceres de mama, gástricos o pulmonares sobrevivieron más tiempo cuando tenían niveles más altos de proteína Bmal1. En los cánceres impulsados ​​por myc, el UPR estaba causando la pérdida de la proteína Bmal1, lo que provocó que los tumores crecieran. Los tumores dirigidos por Myc perdieron el ritmo circadiano, mientras que las células normales lo mantuvieron. Por el contrario, los niveles altos de Bmal1 superaron el UPR, lo que permite que continúe la síntesis de proteínas, que era tóxica para las células tumorales. De esta forma, Bmal1 estimula directamente la síntesis de proteínas.

Este es el primer estudio que muestra que el cáncer humano suprime el ritmo circadiano mediante el control de la síntesis de proteínas a través de Bmal1. Las células cancerosas sobrevivieron más tiempo al usar el UPR para suprimir Bmal1 y cortocircuitar sus ritmos circadianos. Estos resultados son importantes para la biología humana, según Yiwen Bu, Ph.D., un investigador postdoctoral en el laboratorio de Diehl y primer autor del artículo. "Cada célula normal en nuestro cuerpo tiene una oscilación circadiana", dijo Bu. "Mostramos que restablecer los ritmos circadianos en las células cancerosas ralentiza su proliferación".

Aún así, ¿los cambios en los ciclos de luz y oscuridad contribuyen al desarrollo del cáncer en los humanos? Todavía no está claro en los pacientes si los cambios circadianos contribuyen a los cambios en el EPU y si eso, a su vez, contribuye al desarrollo del cáncer. Pero estos resultados podrían ayudar a los médicos a aumentar la efectividad de los tratamientos actuales contra el cáncer, dijo Diehl.

"Los médicos están empezando a pensar en programar la administración de terapias de tal manera que, por ejemplo, si entregamos un medicamento a cierta hora del día, obtenemos mejores efectos en el objetivo sobre el cáncer y menos toxicidad en las células normales". ," él dijo.


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