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Plataforma de suministro de drogas programable
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Plataforma de suministro de drogas programable

La plataforma de administración de fármacos programable combate las células enfermas a nivel genético.

Degradación desencadenada por enzimas de una nanocápsula de ácido nucleico reticulada por péptidos cargada con fármaco. Primero, se reticula un péptido en la superficie de las nanopartículas (1), luego una enzima reconoce el reticulador peptídico (2), y finalmente la escisión enzimática conduce a la liberación del fármaco y de cualquier ADN intacto (3).
Crédito: Obras de arte de Joseph Luciani / UConn.


Un nuevo sistema de administración de fármacos que utiliza una nanocápsula híbrida sintética-biológica podría proporcionar una tecnología inteligente para el tratamiento específico de una variedad de enfermedades graves a nivel genético.

El híbrido ofrece una forma de corregir las células enfermas a nivel genético, al mismo tiempo que deja las células sanas solas, para aumentar la efectividad de los tratamientos y reducir los efectos secundarios no deseados.

"No hay un sistema de entrega único para todos", dice Jessica Rouge, profesora asistente de química en UConn, y autora de un nuevo documento sobre la tecnología en Bioconjugate Chemistry. "La belleza de este sistema es que es programable, modular y tiene la capacidad de integrar rápidamente diversas secuencias de péptidos. Se puede adaptar para combatir nuevos desafíos de enfermedades a medida que surgen".

La plataforma de entrega, presentada en el documento por Rouge y su equipo de investigación, combina péptidos sintéticos, surfactantes y ácidos nucleicos para formar una nanocápsula que permite la co-liberación específica de la enzima en el tiempo de un fármaco determinado y un oligonucleótido (ADN o ARN).

Estos hallazgos se basan en el trabajo de Rouge para comprender cómo las enzimas y los ácidos nucleicos se pueden usar de nuevas maneras para diseñar respuestas altamente específicas y específicas en sistemas químicos y biológicos.

Como parte de este objetivo, Rouge ha desarrollado una tecnología de enlazador única para conectar un vehículo de suministro de fármacos sintéticos denominado nanocápsula de ácido nucleico (NAN) con un nuevo enfoque de péptido reticulante. El NAN permite que tanto un fármaco de molécula pequeña como un ácido nucleico, ARN o ADN, se administren a una célula. Esta combinación genera una nanocápsula capaz de conducir moléculas genéticas o farmacéuticas a un objetivo en o dentro de una célula.

Una vez guiados a su objetivo, los materiales encapsulados se liberan posteriormente cerca o dentro de las células enfermas, dependiendo de su entorno bioquímico. En el método de Rouge, esta liberación no ocurre a menos que el péptido reticulador se desencadene por enzimas específicas que causan que la nanocápsula se deteriore y eventualmente se biodegrade.

Si bien Rouge siente que su método tiene una promesa clara de reducir los efectos secundarios negativos asociados con la quimioterapia para pacientes con cáncer, confía en que la tecnología podría aplicarse a una serie de otras enfermedades genéticas y adquiridas.

Para el estudio actual, Rouge y su equipo realizaron pruebas in vitro con dos enzimas desencadenantes, a menudo presentes en concentraciones elevadas en células malignas: catepsina B (una proteasa intracelular) y MMP9 (una proteasa extracelular).

Una vez sintetizados utilizando el sistema de Rouge, las nanocápsulas dirigidas a catepsina B y MMP9, también denominadas pep-NAN, liberaron con éxito su carga cuando se trataron con sus objetivos enzimáticos y bajo condiciones biológicamente relevantes. No mostraron signos de biodegradación cuando se trataron con enzimas no objetivo, una clave para probar que solo la "llave" enzimática adecuada puede desbloquear el medicamento que portan.

Rouge y su equipo también probaron si la liberación del fármaco se desencadenaría cuando los pep-NAN entraran en contacto con enzimas similares a distintos niveles de pH. Encontraron que los pep-NAN permanecían intactos a menos que los niveles de pH específicos de las enzimas objetivo estuvieran presentes, lo que indica que el pH del entorno celular puede regular la liberación de carga específica de la enzima.

Las nanocápsulas sintetizadas usando el método de Rouge no fueron activadas involuntariamente por enzimas similares a su objetivo, una diferencia crítica entre el sistema desarrollado por Rouge y los enfoques de administración de fármacos sensibles al pH convencionales.

Con las terapias estándar, la entrega es rápida y total, y a menudo es insensible a los niveles de expresión de la enzima. También aumenta el riesgo de exceso de medicamentos, requiere dosis frecuentes y no garantiza que el medicamento llegue a las células afectadas. Con este medio de administración sistémico a menudo vienen efectos adversos generalizados que a veces pueden ser peores que la enfermedad que se está tratando, un hecho que es particularmente cierto en el caso de la quimioterapia, que está diseñada para matar células pero no puede distinguir entre las que son sanas y aquellos que están enfermos.

Junto con las aplicaciones de cáncer, Rouge dice que se centra en adaptar los materiales de su laboratorio para otras enfermedades y trastornos desafiantes que actualmente no tienen opciones de tratamiento efectivas pero que podrían beneficiarse de su enfoque. Actualmente colabora con investigadores de UConn Health en Farmington y el campus principal de UConn en Storrs en varios proyectos interdisciplinarios que buscan un mejor equilibrio entre terapias a corto y largo plazo, incluido el tratamiento de neuropatías ópticas y asma.

En un proyecto, Rouge colabora con el profesor asistente de patología y ciencia veterinaria Steven Szczepanek. La investigación de Szczepanek se centra en la patología de la enfermedad y el desarrollo de vacunas. La pareja comenzará a probar la eficacia in vivo del sistema de administración de fármacos de Rouge para silenciar genéticamente una respuesta proinflamatoria clave en ratones asmáticos a finales de este mes. La tecnología está pendiente de patente y se comercializa a los posibles licenciatarios de la industria.

"No hay duda de que unir fuerzas con socios de la industria para aprovechar nuestros recursos y experiencia únicos ayuda a transformar los descubrimientos de una invención en una innovación que beneficia a la sociedad", dice Radenka Maric, vicepresidente de investigación de UConn. "Nos comprometemos a seguir fomentando una cultura emprendedora y consciente de la industria en la Universidad para garantizar que la investigación de UConn tenga un impacto positivo en la salud de los ciudadanos de Connecticut, así como en nuestra economía".


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