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Gel ayuda al corazón muscular después del ataque al corazón
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Gel ayuda al corazón muscular después del ataque al corazón

gel inyectable ayuda a regenerar el músculo cardíaco después de un ataque al corazón.

Estos son cardiomiocitos, verdes, que proliferan en el corazón de un ratón después de la inyección de gel.
Crédito: Universidad de Pensilvania.


En los mamíferos, incluidos los humanos, las células que contraen el músculo cardíaco y le permiten latir no se regeneran después de una lesión. Después de un ataque al corazón, hay una pérdida dramática de estas células del músculo cardíaco y las que sobreviven no se pueden replicar con eficacia. Con menos de estas células contráctiles, conocidas como cardiomiocitos, el corazón bombea menos sangre con cada latido, lo que aumenta la mortalidad asociada con la enfermedad cardíaca.

Ahora, investigadores de la Facultad de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Pensilvania y Perelman School of Medicine han utilizado modelos de ratón para demostrar un nuevo enfoque para reiniciar la replicación en cardiomiocitos existentes: un gel inyectable que libera lentamente secuencias cortas de genes conocidos como microRNAs en el corazón músculo.

Aunque las razones por las que los cardiomiocitos no se regeneran no se comprenden completamente, los investigadores usaron microRNAs que apuntan a vías de señalización relacionadas con la proliferación celular, y pudieron inhibir algunas de las señales inherentes de "detención" que impiden que los cardiomiocitos se repliquen. Esto dio lugar a que los cardiomiocitos reactivaran su potencial proliferativo.

Con más células del corazón que se dividen y se reproducen, los ratones tratados con este gel después del ataque cardíaco mostraron una recuperación mejorada en categorías clave clínicamente relevantes.

El estudio fue dirigido por Edward Morrisey, profesor de Medicina, miembro del grupo de graduados de Biología Celular y Molecular y director científico del Instituto Penn de Medicina Regenerativa en Penn Medicine; Jason Burdick, profesor de Bioingeniería en Penn Engineering; Leo Wang, un estudiante graduado en el laboratorio de Burdick; y Ying Liu, un investigador postdoctoral en el laboratorio de Morrisey.

Fue publicado en la revista Nature Biomedical Engineering.

Las terapias basadas en microRNA se han estudiado en el pasado, pero administrar la dosis correcta en el lugar correcto ha sido un desafío constante.

"Las drogas biológicas se vuelven muy rápido", dijo Morrisey. "Los microARN que usamos duran menos de ocho horas en el torrente sanguíneo, por lo que tener una alta concentración local tiene grandes ventajas".

Su corta vida útil significa que si los pacientes fueran tratados sistémicamente, necesitarían inyectarse frecuentemente con grandes dosis para asegurar que una cantidad suficiente de microRNA llegue a su objetivo en el corazón. Y debido a que estos microARN están diseñados para promover la proliferación celular, existiría un riesgo de efectos de producción de tumores fuera del objetivo.

El laboratorio Morissey estudia las vías de señalización implicadas en el desarrollo y la regeneración del corazón y los pulmones, mientras que el laboratorio de Burdick tiene experiencia en el diseño de materiales biocompatibles para el suministro de fármacos. Los dos grupos colaboraron para encontrar la mejor manera de obtener los microRNAs en los cardiomiocitos y hacerlos persistir el tiempo suficiente para que sean efectivos.

"Queremos diseñar el material adecuado para un medicamento y aplicación específica", dijo Burdick. "Los rasgos más importantes de este gel son su adelgazamiento por cizalladura y autocuración. El adelgazamiento por cizallamiento significa que tiene uniones que se pueden romper bajo estrés mecánico, lo que lo hace más fluido y lo permite fluir a través de una jeringa o un catéter. "curación" significa que cuando se elimina ese estrés, las uniones del gel se vuelven a formar, lo que permite que permanezca en su lugar dentro del músculo cardíaco ".

"Además de los enlaces que le dan al gel su consistencia", dijo Wang, "el gel presenta sitios de fijación que mantienen los microRNAs en su lugar. A medida que el gel se rompe, pierde su control sobre los microRNAs, que pueden salirse del gel y en los cardiomiocitos ".

Mientras están encapsulados, los microRNAs también están protegidos de la degradación, maximizando el período de tiempo en que pueden ser efectivos sin el riesgo de que invadan las células fuera del objetivo.

"Es probable que exista un margen de tiempo para que los cardiomiocitos sean susceptibles a este estímulo, puede ser una semana o dos después de la lesión", dijo Morrisey. "Queremos promover la proliferación durante un corto período y luego detener".

Para probar su gel, los investigadores utilizaron tres tipos de modelos de ratón.

El primer grupo fue ratones sanos normales. A los pocos días de inyectar el gel, el tejido del corazón mostró un aumento de los biomarcadores de la proliferación de cardiomiocitos.

El segundo grupo fue "ratones confeti", llamado así porque están genéticamente diseñados de modo que tienen cardiomiocitos individuales que expresan al azar una de las cuatro proteínas fluorescentes diferentes. Estas etiquetas fluorescentes permitieron a los investigadores ver que los cardiomiocitos individuales se estaban dividiendo efectivamente en respuesta al tratamiento con microRNA-gel. Después de inducir ataques cardíacos en los ratones e introducir el gel de microARN, los investigadores pudieron ver que los cardiomiocitos rojos, amarillos o verdes solos se habían convertido en grupos que variaban de dos a ocho células del mismo color.

El tercer grupo fueron ratones en los que también se indujeron ataques cardíacos para poder estudiar los resultados clínicamente relevantes del tratamiento. Estos ratones mostraron una recuperación mejorada en comparación con los controles, incluida una fracción de eyección más alta (más sangre bombeada con cada latido) y menores incrementos en el tamaño del corazón. Los corazones agrandados son una consecuencia común de los ataques cardíacos, con el área expandida compuesta de tejido cicatricial no contráctil.

Con resultados prometedores en ratones, los próximos pasos para los investigadores incluirán la prueba de células cardíacas humanas in vitro y la realización de experimentos fisiológicos en animales con corazones más humanos, como los cerdos.

Más que un tratamiento que potencialmente prolonga la vida, los investigadores consideran que este enfoque de microRNA-gel representa una nueva vía más directa para la medicina regenerativa de precisión.

"Estamos viendo un cambio en los enfoques para la medicina regenerativa, utilizando alternativas a la entrega de células madre", dijo Burdick. "Aquí, en lugar de introducir nuevas células que pueden tener sus propios desafíos de entrega, simplemente estamos activando los mecanismos de reparación en las células que sobreviven a las lesiones en el corazón y otros tejidos".

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Este trabajo fue posible gracias al apoyo financiero de la American Heart Association a través de un premio de investigador establecido a Burdick y una beca predoctoral a Wang, y los Institutos Nacionales de Salud a través de subvenciones F30 HL134255, UO1 HL100405 y U01 HL134745.

Jennifer J. Chung, Tao Wang, Ann C. Gaffey, Minmin Lu, Christina A. Cavanaugh, Su Zhou, Rahul Kanade y Pavan Atluri, todos de la medicina Penn, también contribuyeron al estudio.

Las patentes provisionales concernientes a la tecnología descrita en este trabajo han sido archivadas.


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