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demuestran un camino para vincular el genoma con tejidos sanos y la enfermedad.
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Los científicos demuestran un camino para vincular el genoma con tejidos sanos y la enfermedad.

Un equipo internacional de investigadores alcanzó un hito importante en la descodificación del genoma humano al vincular genes en todos los cromosomas de muchas personas individuales con procesos específicos de tejidos y enfermedades. Usando muestras de tejido donadas de 449 personas, los investigadores relacionaron casi 20,000 genes con 44 tipos de tejidos. En la ilustración, cada tipo de tejido es seguido por el número de genes cuyo nivel de actividad es controlado por genes cercanos en el mismo cromosoma (cis); aquellos cuya actividad está asociada con genes en otros cromosomas (trans); y el número de muestras de tejido estudiadas.
Crédito: consorcio GTEx.


Nuestros genomas ayudan a determinar quiénes somos: las innumerables variaciones entre individuos que codifican la complejidad de los tejidos y las funciones en todo el cuerpo. Desde que los científicos decodificaron por primera vez un bosquejo del genoma humano hace más de 15 años, muchas preguntas se han detenido, dos de las cuales han sido abordadas en un nuevo estudio importante co-dirigido por un informático de la Universidad de Princeton: ¿Es posible, a pesar de la complejidad de miles de millones de bits de información genética y sus variaciones entre las personas, para desarrollar un modelo mecanicista de cómo funcionan los cuerpos sanos? Además, ¿puede usarse este modelo para comprender cómo surgen ciertas enfermedades?

El 11 de octubre, los científicos llegaron más cerca aún de la respuesta "Sí". Un consorcio internacional de investigadores en el Consorcio de Expresión de Genotipo-Tejido (GTEx) publicó hallazgos sobre cómo la variación genética afecta la regulación de genes en 44 tipos de tejidos humanos. Informado en la revista Nature, los datos ayudan a establecer una comprensión básica de la diversidad de roles genéticos en el mantenimiento de los tejidos humanos. Los investigadores dijeron que el trabajo demuestra que, de hecho, los datos multi-tisú, multi-individuales pueden usarse para identificar los mecanismos de regulación de genes y ayudar a estudiar la base genética de enfermedades complejas.

La investigación que condujo a estos hallazgos es parte de un esfuerzo mayor para comprender mejor la regulación y la expresión genética, llevada a cabo por el Consorcio GTEx, un grupo financiado por los Institutos Nacionales de Salud que incluye investigadores de alrededor de 80 instituciones fundadas en 2010.

"El objetivo final es comprender la expresión génica y la regulación de genes en una diversidad de tipos de tejidos", dijo Barbara Engelhardt, profesora asistente en el Departamento de Ciencias de la Computación de la Universidad de Princeton, que es uno de los cuatro autores correspondientes del artículo y un GTEx investigador principal. "Esto es absolutamente crítico para entender cómo la desregulación puede conducir a la enfermedad".

Los científicos solo están comenzando a revelar, por ejemplo, cómo la variación genética en nuestros 22,000 genes, así como las regiones "no codificantes" en el genoma, ayudan a dar forma a rasgos complejos, desde la altura de una persona hasta si desarrolla autismo . Además, los científicos buscan comprender las interacciones entre múltiples genes y el medio ambiente. Las mismas incógnitas son válidas para la forma en que la variación genética contribuye a trastornos como la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson.

La burla de estas complejidades requiere primero caracterizar cómo funcionan los tejidos sanos, lo que a su vez requiere muestras de tejido. Para obtener esas muestras, los investigadores de GTEx solicitaron el consentimiento de los miembros de la familia para recolectar pequeñas piezas de hasta 50 tejidos diferentes inmediatamente después de la muerte de un donante. Las muestras abarcan desde diversos órganos y sangre, e incluyen diez subregiones cerebrales. Este trabajo representa datos de 449 donantes.

"Estos tipos de tejido son increíblemente difíciles de obtener de donantes vivos sanos", dijo Engelhardt. "Con un sinfín de agradecimientos a los donantes, tenemos estas muestras como recurso. Ahora podemos explicar las relaciones observadas entre el genotipo y la enfermedad observando los efectos de los genotipos que conducen a un mayor riesgo de la enfermedad en los niveles de expresión génica en enfermedades específicas tejidos, incluido el cerebro ".

Si bien la investigación aún está en curso, este último estudio representa el análisis más grande hasta la fecha, que incluye más de 7,000 muestras de tejido. El grupo de Engelhardt fue el responsable de mapear las asociaciones entre las variantes genéticas y los niveles de expresión génica en diferentes cromosomas, una conexión conocida como "loci de rasgos cuantitativos trans-expresión (trans-eQTLS)". Por el contrario, cis-eQTLs, que representan la mayoría de las variaciones genéticas que afectan la expresión génica, regulan los genes ubicados cerca del mismo cromosoma. Los trans-eQTL en particular han demostrado ser especialmente difíciles de identificar debido a su complejidad biológica y estadística, dijo Engelhardt, pero podrían tener pistas para explicar rasgos complejos de una manera más completa que cis-eQTL.

Engelhardt y el papel de su grupo en el estudio incluyeron el mapeo y la interpretación de trans-eQTL que identificaron en las muestras de tejido. Después de limpiar las muestras de variación debido a artefactos técnicos que podrían confundir los hallazgos, realizaron 3.5 billones de pruebas estadísticas contra cada mutación en el genoma en comparación con cada gen expresado en cada uno de los 44 tejidos. Utilizaron técnicas estadísticas adicionales para corregir los falsos positivos en los datos, lo que los dejó con varios cientos de trans-eQTL. En el estudio, también confirmaron que la variación genética cercana en forma de cis-eQTLs afectó la expresión de aproximadamente el 50 por ciento de los genes en las muestras. Sin embargo, este trabajo sugiere que esta cifra ascenderá a más del 100 por ciento cuando se agreguen más muestras en el futuro.

"El extenso catálogo generado por el consorcio GTEx nos acerca un paso más para descifrar el código regulador del genoma", dijo Yoav Gilad, genetista de la Universidad de Chicago que no estuvo involucrado en el estudio, sino que fue un revisor científico en el artículo . "Las consecuencias de la variación genética en la expresión génica se están aclarando poco a poco".

Una variante trans-eQTL revelada en el estudio que fue de particular interés fue una mutación que se sabe que aumenta el riesgo de cáncer de tiroides. Está situado justo al lado de un factor de transcripción específico de la tiroides, una proteína que regula la tasa de expresión génica en la tiroides. Antes del estudio, los amplios efectos del factor de transcripción específico de la tiroides, llamado FOXE1, en los niveles de transcripción de los genes no estaban bien caracterizados. Los investigadores pudieron replicar este hallazgo comparando los tejidos tiroideos sanos en GTEx con 500 muestras tomadas de tumores de tiroides, compiladas por The Cancer Genome Atlas, y dando soporte al amplio impacto de FOXE1 en el estado celular.

Con estos hallazgos, "podemos comenzar a pensar cómo apuntar genes específicos para crear terapias para el cáncer de tiroides", dijo Engelhardt. "Muchas enfermedades de la tiroides se verán afectadas por el cambio de los niveles de expresión del factor de transcripción específico de la tiroides, por lo que queremos investigar FOXE1 con más cuidado en el trabajo futuro".

Si bien el estudio representa un buen comienzo para comprender cómo los eQTL afectan la regulación y la expresión genética, Engelhardt señaló que ella y sus colegas todavía no tienen suficientes muestras para comprender trans-eQTL tan profundamente como quisieran. El consorcio GTEx está trabajando actualmente en un análisis que incluye casi tres veces más muestras que este estudio actual. Además, esperan extender pronto el proyecto a nuevas poblaciones subrepresentadas y aprovechar los esfuerzos existentes.

"El valor de este conjunto de datos consiste en comprender e interpretar los resultados en estudios de todo el genoma", dijo Engelhardt. "Ya ha sido extremadamente eficaz en la comprensión de las enfermedades hereditarias, y con suerte, como recurso, continúa mejorando con más muestras y mejores análisis".


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