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Nuevas Claves de la Disfunción Cardíaca
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Nuevas Claves de la Disfunción Cardíaca

Los músculos de la mosca de la fruta con una mutación de cardiomiopatía hipertrófica no se relajan adecuadamente.
El estudio revela el mecanismo detrás de la disfunción del corazón que puede traducir a la condición humana.

Los músculos de vuelo de mosca de la fruta permanecen intactos cuando tienen una proteína de actina normal (izquierda), pero cuando los músculos de vuelo tienen una mutación de cardiomiopatía hipertrófica en la actina, los músculos tensos se destrozan cuando las moscas de la fruta intentan volar.
Crédito: Laboratorio Cammarato.


Usando las moscas de la fruta, los investigadores de Johns Hopkins han descubierto hacia fuera por qué una condición heredada particular del corazón humano que sea casi siempre debido a mutaciones genéticas hace que el corazón agranda, engrosa y falla. Ellos encontraron que una de estas mutaciones interfiere con la capacidad del músculo cardíaco de relajarse después de contraerse, y evita que el corazón se llene completamente de sangre y bombee hacia fuera.

Más específicamente, dicen los investigadores, la maquinaria molecular del "esqueleto" de las células, diseñada para acortar el músculo, es más propensa a bloquear en su lugar y permanecer parcialmente contraída.

Debido a que la mutación se encuentra en una proteína conservada a través de la historia evolutiva, los investigadores dicen, los resultados, informó en línea 12 de septiembre en Cell Reports, podría ayudar a guiar los enfoques para el tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica humana.

La cardiomiopatía hipertrófica, marcada por un engrosamiento de las cámaras inferiores del corazón humano, que se compone de tejido del músculo cardíaco, se produce en un estimado en 500 hombres y mujeres, a menudo sin síntomas. Puede conducir a un latido cardíaco irregular, falla de bombeo del corazón y muerte súbita en personas menores de 35 años.

La mutación en particular que los investigadores utilizaron para la ingeniería genética de las moscas de la fruta para su estudio se conoce en los seres humanos como ACTC A295S. ACTC es una proteína llamada actina alfa-cardiaca que ayuda a formar elementos contráctiles del citoesqueleto de las células musculares del corazón. La mutación o alteración sustituye al 295º aminoácido en la columna vertebral de la proteína - una alanina - por una serina, y fue descubierta en 1999 en 13 miembros de la familia con cardiomiopatía hipertrófica por científicos en Dinamarca. Se han identificado más de 1.500 mutaciones en nueve genes como causas de cardiomiopatía hipertrófica.

"La proteína afectada por esta mutación particular de miocardiopatía hipertrófica está extremadamente bien conservada en todo el reino animal, y la región donde se encuentra la mutación es 100 por ciento idéntica en mil secuencias de animales diferentes, lo que significa que es muy probable que la mutación tenga el mismo efecto en el tejido muscular humano que en las moscas de la fruta ", dice Anthony Cammarato, Ph.D., profesor asistente de medicina en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Debido a que esta proteína es tan esencial para la función muscular, y en los organismos superiores hay versiones adicionales de la misma para compensar la forma mutante en las células animales, los científicos han luchado para duplicar la alteración de la enfermedad precisa en un organismo modelo para mostrar cómo la mutación causa enfermedad, hasta ahora. "

Para ver cómo la versión de la mosca de ACTC A295S funciona en el músculo cardíaco, los investigadores usaron herramientas genéticas para activar una copia extra normal o la forma mutante de la proteína actina en el corazón de la mosca de la fruta.

El corazón de mosca de la fruta es un solo tubo de tejido que se llena de hemolinfa, o "sangre de mosca", después de relajarse, y luego lo bombea a lo largo. Los investigadores videoed los corazones de bombeo y luego comparó los corazones con la actina normal y mutante. Se dieron cuenta de que los corazones con la actina mutante eran más cortos de diámetro o más delgados que los corazones con la copia normal de actina. En moscas de una semana de edad, la capacidad de bombeo era de aproximadamente 85 nanolitros por minuto en las moscas con actina mutante en los corazones en comparación con 125 nanolitros por minuto en los corazones con la actina normal.

Para descubrir por qué los corazones con la forma mutante de actina eran más cortos en diámetro que los que tenían actina normal, los investigadores empaparon los corazones en un producto químico que aspira todo el calcio del corazón, lo que normalmente hace que los corazones se relajen completamente diámetro para expandirse.

Ambos corazones sanos y mutantes aumentaron en diámetro en aproximadamente 2,5 por ciento, pero los corazones mutantes eran aún más cortos de lo normal. A continuación, los investigadores añadieron la droga blebbistatina al producto químico que eliminaba el calcio y empaparon los corazones. Las cadenas de actina forman filamentos en las células y un segundo conjunto de filamentos compuestos por la proteína miosina se agarra a la actina y tira de los filamentos musculares unos sobre otros, de modo que se superponen, acortan la célula y provocan la contracción muscular. La blebbistatina impide que la miosina se una a la actina y contraiga las células musculares. Después del tratamiento con blebbistatina, los corazones con la actina normal relajaron otro 2 por ciento, pero los corazones con la actina mutante relajaron otro 8 por ciento.

"La miosina no se libera completamente de la actina en los corazones que expresan la mutación de miocardiopatía hipertrófica, lo que evita que el corazón se relaje completamente o se llene completamente", dice Cammarato.

En otro conjunto de experimentos, los investigadores aprovecharon el hecho de que los músculos que impulsan el vuelo son más grandes que los corazones de las moscas, lo que facilita el estudio de las mutaciones musculares y sus efectos biomecánicos. En moscas de la fruta que fueron criadas para carecer de la actina en sus músculos del vuelo, los investigadores agregaron detrás una copia normal de la actina o de una versión hipertrófica de la mutación de la cardiomiopatía en el genoma de la mosca. Luego miraron los músculos de vuelo en ambos conjuntos de moscas. En las moscas con la copia normal de la actina los músculos de vuelo parecían normales, pero en las moscas con la actina mutante los músculos parecían triturados, lo que los investigadores dicen era de fuerza excesiva en los músculos porque no podían relajarse adecuadamente.

En el tejido muscular, la proteína tropomiosina se encuentra a lo largo de los filamentos de actina y evita que la miosina se adhiera y contraiga el músculo. La tropomiosina es el "guardián" de la activación de la contracción muscular. Una vez que una señal eléctrica llega a través, el calcio se libera en la célula y la tropomiosina se mueve fuera del camino, permitiendo que la miosina se una temporalmente a los filamentos de actina y contraer el músculo.

Para averiguar por qué la miosina no parece liberarse completamente de los filamentos de actina en el vuelo y los músculos cardíacos de las moscas con la mutación de cardiomiopatía hipertrófica, los investigadores usaron simulaciones por ordenador para investigar los cambios moleculares detrás de los músculos excesivamente contraídos.

Los investigadores calcularon la energía de la interacción electrostática entre la tropomiosina y la actina normal en comparación con la cardiomiopatía hipertrófica actina. Encontraron que la tropomiosina tiene un área 60 por ciento más pequeña para moverse sobre los filamentos de actina cuando interactúa con la actina mutante en comparación con la actina normal, y que la posición de la tropomiosina en la actina mutante se ha alejado probablemente de un lugar que evita la unión de la miosina.

"Creemos que esta alteración del posicionamiento y el movimiento restringido de la tropomiosina evitan que se filtre adecuadamente la miosina de los filamentos de actina cuando es hora de que el músculo se relaje, lo que es mantener los músculos contraídos y en los humanos puede desencadenar la enfermedad", dice Cammarato .


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