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Apuntar a una molécula clave de la malaria
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Apuntar a una molécula clave de la malaria

Medir los niveles de hemo del parásito podría ayudar a los científicos a desarrollar mejores medicamentos antipalúdicos.

La heme de la molécula que contiene hierro es necesaria para la vida. Las células requieren heme para realizar las reacciones químicas que producen energía, entre otras tareas críticas.

Los científicos que estudian el parásito de la malaria están particularmente interesados ​​en el heme porque muchos fármacos de la malaria interactúan con esta molécula, también conocida como un cofactor. Sin embargo, hasta ahora los investigadores han carecido de buenas maneras de medir los niveles de heme dentro del parásito.

Un equipo de ingenieros biológicos del MIT ha desarrollado un método para hacer precisamente eso. Usando una proteína fluorescente codificada genéticamente que interactúa con heme, los investigadores pueden imagen heme dentro de las células y medir cuánto está presente. Esto podría ayudar a los científicos a desarrollar mejores medicamentos para combatir la malaria, dice Jacquin Niles, profesor asociado de ingeniería biológica del MIT.

"Uno de nuestros objetivos a largo plazo es utilizar los conocimientos de estos estudios para comprender las vías que regulan el hemo y para orientarlos a los objetivos de descubrimiento de fármacos antimaláricos", dice Niles, autor principal del estudio, que aparece en los Proceedings of the Academia Nacional de Ciencias la semana del 27 de febrero.

James Abshire, un reciente beneficiario del MIT PhD, es el autor principal del documento. Otros autores son los ex postdocs Christopher Rowlands y Suresh Ganesan, y el profesor de ingeniería biológica y mecánica Peter So.

Control Heme

Heme se encuentra en casi todas las células y es especialmente abundante en los glóbulos rojos, que lo utilizan para transportar oxígeno. Sin embargo, las células necesitan mantener un estricto control sobre el cofactor porque es reactiva y puede dañar otras moléculas en las células. El hemo suele estar embebido dentro de otras proteínas que controlan cuidadosamente su actividad. Si los niveles de heme se elevan demasiado, la molécula se descompone mediante enzimas o se coloca en un compartimiento de almacenamiento donde no puede causar daño celular.

"Siempre hay un equilibrio entre la cantidad de que hacer o adquirir, y cuánto de lo que necesita para ejecutar funciones críticas", dice Niles.

Niles fue motivado para explorar cómo el parásito Plasmodium falciparum controla los niveles de heme debido a las interacciones conocidas entre este cofactor y los medicamentos antimaláricos conocidos como quinolonas, que incluyen la cloroquina. Hasta hace poco, cuando el parásito se volvía resistente a la cloroquina, este fármaco se usó ampliamente para tratar la malaria.

"Muchos compuestos antimaláricos exitosos parecen ejercer su efecto antipalúdico a través de interactuar con o de alguna manera interrumpir la homeostasis del hemo dentro del parásito", dice Niles.

Cuando empezó a pensar en investigar esas interacciones, se dio cuenta de que no se sabía mucho sobre cómo el parásito controlaba sus niveles de hemo. Esta es una tarea particularmente importante para estos organismos porque pasan parte de su ciclo de vida dentro de los glóbulos rojos, donde absorben y degradan cantidades sustanciales de hemoglobina y liberan hemo en el proceso.

"El primer paso fue averiguar la cantidad de parásitos hemo lábil que mantienen en su compartimiento citosólico a medida que se desarrollan dentro de los glóbulos rojos, y cómo esos niveles pueden cambiar con ciertas perturbaciones ambientales -como la exposición a los fármacos antimaláricos que interactúan con heme" dice.

Para lograr esto, Niles y sus colegas desarrollaron una proteína de heme-detección cuya fluorescencia dims cuando se une al heme. Esta proteína sensor se puede expresar en el parásito, lo que permite a los investigadores medir los niveles de hemo en los parásitos mediante la medición de los cambios en la fluorescencia.

Interacciones con la drogas

Usando este sensor, los investigadores encontraron que los parásitos de la malaria mantienen niveles de hemo lábil más altos de lo que se había estimado anteriormente. La mayoría de los científicos que estudiaron el parásito habían asumido que los niveles de heme serían más bajos debido al potencial del cofactor de dañar las células.

"En este momento, no sabemos realmente el papel fisiológico de estos niveles de heme lábil observados en el parásito", dice. "Pero lo que esto podría hacer es establecer el parásito hasta ser particularmente vulnerables a los medicamentos antimaláricos que interactúan con heme."

Una posibilidad es que los fármacos como la cloroquina de alguna manera aumentan los niveles de hemo hasta el punto en que el daño a partes de la célula (como la membrana celular) causa la muerte del parásito. La artemisinina, otro potente fármaco antipalúdico, también parece depender del heme dentro del parásito para su eficacia. Por lo tanto, descubrir más sobre el papel del heme en causar la toxicidad del parásito podría ayudar a los investigadores a desarrollar nuevas drogas que explotan estos mecanismos.

"Esto podría proporcionar ideas sobre formas alternas por las cuales podemos interrumpir la homeostasis del heme con fines terapéuticos - idealmente de una manera que evite los mecanismos de resistencia que los parásitos han desarrollado a las drogas como la cloroquina", dice Niles.

Una vez utilizado ampliamente, la cloroquina es ahora en su mayoría ineficaz debido a la resistencia generalizada. Las combinaciones basadas en la artemesinina ahora son tratamiento estándar, pero la resistencia está emergiendo en partes del sudeste de Asia, según los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades.

En futuros estudios, Niles planea adaptar los sensores de hemo para que puedan ser dirigidos a diferentes compartimentos de la célula para medir cómo el heme se distribuye dentro del parásito. También planea estudiar las fuentes de heme - si los parásitos la sintetizan por sí mismos o limpian la mayor parte de ella de los glóbulos rojos - y cómo esos procesos podrían verse afectados cuando el parásito se desplace hacia etapas posteriores de su ciclo de vida.


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