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Bomba Molecular que expulsa medicamentos contra el cáncer
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Bomba Molecular que expulsa medicamentos contra el cáncer

Nuevos estudios estructurales revelan el funcionamiento de una bomba molecular que expulsa los fármacos contra el cáncer.

La anatomía del bolsillo de la bomba para transportar la carga (destacada en azul) explica cómo esta máquina molecular es capaz de agarrar y expulsar una amplia gama de sustancias, incluyendo los medicamentos contra el cáncer.
Crédito: Ella Maru Studio.


A veces las células resisten la medicación escupiéndola de nuevo. Las células cancerosas, en particular, tienen una reputación de expulsar desafiante los fármacos de quimioterapia destinados a matarlos. Investigadores de la Universidad Rockefeller han arrojado nueva luz sobre una bomba molecular que hace esto posible, al determinar su estructura tridimensional, hasta el nivel de los átomos.

"Esta máquina molecular eyecta numerosos agentes anticancerígenos, así como otras drogas, sin embargo, nadie entendió cómo se puede reconocer y eliminar una variedad tan impresionante de sustancias", dice el investigador principal Jue Chen, William E. Ford Profesor y jefe de la Laboratorio de Biología Membrana y Biofísica.

"Al examinar cómo esta bomba resistente a los medicamentos se une a su carga antes de transportarla, hemos encontrado una respuesta", añade. Las nuevas estructuras, descritas el 23 de febrero en Cell, podrían ayudar a guiar el desarrollo de tratamientos más efectivos para el cáncer y otros trastornos.

Misteriosa versatilidad

Conocida como MRP1, la bomba en cuestión fue identificada en células de cáncer de pulmón resistentes a fármacos en 1992. Aunque algunas células cancerosas expresan una abundancia inusual de esta proteína, también es común en las células normales. Es una parte de la barrera que protege al cerebro de la infección y ayuda a exportar hormonas, compuestos de señalización inmunológica y otras cargas, incluyendo sustancias extrañas no deseadas. Desafortunadamente para la medicina moderna, el MRP1 frecuentemente confunde sustancias químicas útiles, incluyendo opiáceos, antidepresivos y antibióticos, para personas potencialmente dañinas que necesitan ser removidas.

Las proteínas cargadas de transporte a través de la membrana de una célula tienden a ser exigentes, aceptando sólo tipos particulares de carga, en algunos casos una sola molécula. MRP1 es diferente, pero debido a que los investigadores no pudieron obtener una mirada detallada, no podían estar seguros de por qué. Esto se debe a que el método estándar para determinar la estructura de una molécula los obligaba a convertirla en cristales, algo que no podían hacer con MRP1.

Chen y el investigador del estudio Zachary Johnson, un postdoc en su laboratorio que realizó esta investigación, resolvieron este problema utilizando un método de imagen conocido como cryomicroscopy de electrones, en el que las moléculas se congelan en solución en lugar de cristalizar. Con la ayuda de Mark Ebrahim y Johanna Sotiris en el Centro de Recursos de Microscopía de Cryo-Electron de Lipper de Evelyn Gruss de Rockefeller, capturaron imágenes de MRP1 solo y unidas a su carga.

Un bolsillo de dos partes

En lo más profundo de MRP1, encontraron la clave de su versatilidad: el bolsillo en el que agarra su carga. Formado por los dos lados de la bomba, la estructura de este bolsillo es flexible, permitiéndole acomodar la carga de diverso tamaño. También tiene dos mitades, cada una con propiedades químicas distintas. Como resulta, muchas de las sustancias que se unen a MRP1 coinciden con la huella de dos partes del bolsillo; Los que no están acoplados a una molécula de relleno desde el interior de la célula.

Una vez en el bolsillo, la carga conecta las dos mitades de MRP1, juntándolas, como si estuviera pellizcando las púas de una pinza de ropa, Chen y Johnson vieron. Este movimiento sirve como primer paso para cambiar la forma de la bomba para que la carga pueda ser liberada fuera de la celda.

Una plantilla para mejorar

MRP1 es parte de una gran familia de bombas involucradas en muchos procesos fisiológicos en todo el cuerpo. Dado que otros miembros de esta familia también expulsan drogas, este trabajo tiene relevancia médica más allá de MRP1.

"En última instancia, esperamos que estas y otras estructuras como ellos podrían servir como plantillas para diseñar medicamentos de quimioterapia que las bombas no reconocen, o inhibidores que los bloquean", dice Johnson. "Es posible que una estrategia de este tipo también podría mejorar la eficacia de otras drogas, como las que necesitan llegar al cerebro".


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